二、图文导读

（四）镁合金的抗肿瘤机制

镁合金的抗肿瘤作用主要归因于镁合金的降解产物，包括Mg2+、H2、OH-及Mg(OH)2。这些降解产物主要通过调节酸性微环境、抵抗氧化应激、改善肿瘤性炎症、抑制肿瘤细胞增殖、促进凋亡、延缓迁移与侵袭等方面抑制肿瘤生长（图4）。肿瘤微环境趋于弱酸性，具有高ROS水平和免疫抑制。针对肿瘤的弱酸性环境，镁及镁合金的降解所产生的碱性环境可以直接中和酸，提高肿瘤微环境的pH值，进而延缓肿瘤进展。为了响应肿瘤的高氧化应激，H2可下调过量的ROS、改善内源性抗氧化酶水平，从而抑制肿瘤的发展。关于肿瘤的免疫抑制，降解产物Mg2+与H2可降低炎症，其具体机制有待于进一步探究。此外，Mg2+及H2还可直接抑制肿瘤细胞的增殖、促进凋亡，以发挥抗肿瘤效果。因此，镁及镁合金是潜在的抗肿瘤生物材料。在此，我们详细介绍镁的降解产物（Mg2+、H2、OH-及Mg(OH)2）的抗肿瘤机制。

图4 肿瘤的生物学特性和镁合金的材料性能

Mg2+主要通过抑制肿瘤细胞增殖、促进凋亡、抑制迁移和侵袭、改善肿瘤炎症等方式抑制肿瘤生长。具体而言，Mg2+通过TRPM7及PPM1D相关信号通路抑制肿瘤增殖，通过AKT/mTOR和Bax信号通路促进肿瘤凋亡，通过抑制TNF-α/IL-1/NF-κB信号通路抑制肿瘤的侵袭及转移。此外，Mg2+可调控蛋白内吞及通道蛋白，以抑制肿瘤血管生成及多重耐药（图5）。

图5 Mg2+的抗肿瘤机制

H2通过抑制肿瘤增殖、促进凋亡、改善炎症、调控氧化应激以抑制肿瘤生长。H2通过PI3K/AKT信号通路抑制肿瘤细胞增殖，通过NF-κB相关信号通路促进肿瘤细胞凋亡，通过调控促炎因子及micro-RNA的表达以改善肿瘤性炎症。此外，H2还可产生CAT、SOD等内源性抗氧化剂以激活人体自身的抗氧化系统，并通过Nrf2信号通路改善肿瘤细胞基因组不稳定和突变问题（图6）。

图6 H2的抗肿瘤机制

有氧糖酵解是肿瘤细胞产生能量的主要方法，1分子葡萄糖转化为2分子乳酸、2分子H+和2分子ATP，乳酸堆积及过量的H+扩散到细胞外基质，形成长期酸性微环境，进而促进细胞增殖与侵袭。因此，碱化肿瘤微环境是一种有效的抗肿瘤策略。在镁及镁合金降解过程中，阴极反应生成的OH-与Mg(OH)2分解产生的OH-可以中和酸，以提高肿瘤细胞微环境的pH值，进而延缓肿瘤生长（图7）。

图7 OH-的抗肿瘤机制

Mg(OH)2也可通过抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、调节肿瘤相关性炎症等途径发挥抑癌作用。在调控肿瘤细胞增殖方面，Mg(OH)2通过抑制PI3K/AKT信号通路抑制肿瘤细胞永生复制，并通过激活mTORC1信号通路抑制肿瘤细胞增殖；在调控肿瘤细胞凋亡方面，Mg(OH)2通过调控BDNF/TrkB信号通路促进肿瘤细胞凋亡；在调控肿瘤性炎症方面，Mg(OH)2通过抑制ROS及炎症小体的产生以抑制肿瘤相关性炎症（图8）。

图8 Mg(OH)2的抗肿瘤机制

三、结论与展望

在恶性肿瘤的治疗中，传统的手术切除加化疗/放疗方法虽然能够去除肿瘤，但对患者造成了组织损伤并影响患者的生活质量。镁合金本身或镁合金联合近红外光、pH调控等外部刺激，在抗肿瘤治疗中显示出巨大潜力。但其使用需严格控制以避免对健康组织的潜在损害，特别是在光热疗法中，需要精确调控照射的功率和时间，以确保仅对肿瘤区域产生效果，同时温度在促进成骨分化的适宜范围。此外，镁合金及其降解产物的长期生物安全性是进行临床应用前必须综合评估的关键因素。因此，未来的研究拟在提高治疗效果和最小化对正常组织的损害之间找到平衡，确保镁合金在抗肿瘤应用中的安全性和有效性。

四、文章信息

该文章发表在《Journal of Magnesium and Alloys》2023年第11卷第10期：

[1] Yuchien Hsu, Yupu Lu, Siyi Wang, Yufeng Zheng*, Dandan Xia*, Yunsong Liu*. Magnesium alloys in tumor treatment: Current research status, challenges and future prospects [J]. Journal of Magnesium and Alloys, 2023, 11(10): 3399-3426.

五、中文摘要

癌症已成为全球健康面临的最严峻挑战之一。传统治疗手段，如化疗和手术，虽然能够消灭癌细胞，但同时也可能对健康组织造成不可逆的伤害。镁（Mg）合金由于其良好的机械性能及优异的促进骨再生和血管再生的能力，被认为是一种具有巨大潜力的新型生物材料。本综述对镁合金在抗肿瘤领域中的研究进行了总结，包括纯镁及各种镁合金（如Mg-Ag、Mg-Gd、Mg-Li-Zn、Mg-Ca-Sr-Zn等）的应用。研究表明，镁合金对骨肿瘤、乳腺癌、肝肿瘤等均表现出抗肿瘤效果。更重要的是，在消除肿瘤组织的同时，镁合金还能防止肿瘤的复发，充填因手术造成的组织缺损并促进组织再生。综上，镁合金因其抗肿瘤和促进组织再生的双重功能，在抗肿瘤领域展现出广阔应用前景。

六、英文摘要

Cancer is a major threat to human life worldwide. Traditional cancer treatments, such as chemotherapy and surgery, have major limitations and can cause irreversible damage to normal tissues while killing the cancer cells. Magnesium (Mg) alloys are widely reported novel potential biomedical materials with acceptable mechanical properties and good osteogenic and angiogenic properties. In this review, we summarize the Mg alloys for antitumor applications, including pure Mg and Mg alloys (Mg-Ag, Mg-Gd, Mg-Li-Zn, Mg-Ca-Sr-Zn, et al.) fabricated by casting and extruding, selective laser melting methods. Mg alloys can exhibit antitumor effect on bone tumor, breast cancer, and liver tumor, etal. What's more, after tumor tissue is eliminated, Mg alloys prevent tumor recurrence, fill tissue defects and promote tissue regeneration. The antitumor effects of Mg alloys are mainly due to their degradation products. Overall, Mg alloys show great potential in tumor treatments due to the dual function of antitumor and tissue regeneration.

七、作者简介

第一作者/通讯作者简介：

徐钰倩（共同第一作者）：北京大学口腔医学院在读博士研究生，主要从事锌合金、镁合金联合光热治疗在骨再生方面的研究。

陆钰璞（共同第一作者）：北京大学口腔医学院在读博士研究生，主要从事口腔骨修复材料研究。以第一作者身份发表SCI论文4篇。

王思怡（共同第一作者）：上海交通大学附属第九人民医院医师，北京大学医学部口腔修复学博士。主要从事骨再生材料研究。发表学术论文10余篇，其中第一作者SCI论文6篇，获授权发明专利4项，实用新型专利1项。

郑玉峰（通讯作者）：北京大学材料科学与工程学院生命健康材料研究所所长、教授、博士生导师，国家高层次人才计划入选者、国际生物材料科学与工程学会联合会生物材料科学与工程会士、美国医学与生物工程研究院会士、中国生物材料学会会士。学术研究方向为新型生物医用金属材料与器械。作为项目负责人，先后承担国家重点研发计划项目、国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金重点项目、联合基金重点项目等50余项，出版英文专著2本，中文专著6本，发表英文SCI论文600余篇，被引用43500余次，H-index为102，科睿唯安2022、2023年全球高被引学者，获授权发明专利60余项。社会兼职包括Bioactive Materials主编、中国生物材料学副理事长等。

夏丹丹（通讯作者）：北京大学口腔医院助理教授/副研究员，博士生导师，北京市科技新星。主要研究方向为口腔骨修复材料。主持国家自然科学基金面上项目等省部级以上项目9项，以第一/通讯作者身份在Journal of Dental Research、Bioactive Materials等权威期刊发表SCI论文20余篇，获授权中国发明专利15项，参与制定国家或医药行业标准共3项。社会兼职包括中华口腔医学会口腔材料专业委员会委员、中国生物材料学会口腔颅颌面材料分会委员/医用金属材料分会委员、Bioactive Materials编委等。

刘云松（通讯作者）：北京大学口腔医院口腔修复科主任，教授、主任医师、博士生导师、博士后合作导师，入选全球前2%顶尖科学家榜单。从事口腔修复相关临床、教学、科研工作，以第一作者/通讯作者身份于国际知名期刊发表论著70余篇，主持7项国家级科研项目和6项省部级科研项目，参编教育部、国家卫健委医学教材5部，获国家级教学成果二等奖、中华口腔医学会科技奖一等奖、美国牙科研究会AADR Hatton Award等国际、国内奖励20余项，论文入选F5000，2017年获评“首都十大杰出青年医生”。获批国家专利25项，2项专利已经完成转化。现任中华口腔医学会口腔修复学专委会常务委员，北京口腔医学会口腔修复学专委会副主任委员。