生物电子贴片在为患者提供舒适的伤口愈合以及简化临床操作方面展现出巨大潜力。然而，目前它们面临着在与目标细胞和组织建立长期有效的电子接口时的重大挑战，主要表现在能量输出不稳定以及生物接口阻抗过高的问题。本文报道了一种新型的电化学刺激技术，利用一种简单的伤口贴片实现高效的刺激生成和传递。这一技术通过将水凝胶生物电子接口作为集成电源（如镁电池）中的活性部件来实现。镁电池通过提供电场并通过化学释放调控细胞微环境，增强成纤维细胞的功能（增殖、迁移和生长因子分泌）并调节巨噬细胞的表型（促进再生性极化并下调促炎性细胞因子）。该生物电子贴片通过引导上皮细胞迁移、调节免疫反应以及促进血管生成，实现了有效且加速的伤口闭合。这种新型的电化学介导疗法为用户友好的伤口管理提供了一条新途径，同时也为深入研究细胞刺激提供了一个平台。 

 一、研究背景 

 伤口管理在避免创伤性损伤和难治性慢性伤口的发生中起着至关重要的作用。目前，伤口敷料是皮肤再生护理的标准方法，但这些被动治疗在处理慢性伤口时可能引发感染或瘢痕。相比之下，主动干预通过外力加速伤口组织的再生，包括超声、负压、机械力和电场（EF）等。在这些刺激方式中，电刺激因其加速伤口愈合的能力而备受关注。当皮肤受损时，正常皮肤向受伤部位产生内源性电场，促进成纤维细胞增殖、表皮细胞迁移及免疫细胞的刺激，从而重建皮肤结构和功能。 

 临床上，电刺激疗法通常需要将金属电极连接到体积庞大的外部电源，这需要患者住院治疗，成本较高。相比之下，集成了电源的可穿戴生物电子设备成为了便捷且低成本的选择。近年来的研究通过将刺激电极与能量收集器（如纳米发电机和生物燃料电池）连接，并通过导线传导电流，这一方式能够模拟内源性电场以调节细胞命运并加速伤口愈合。然而，这种基于导线的系统在与人体运动同步时面临挑战。刺激电极和能量收集器的分离还会增加额外的接口阻抗，阻碍有效的电刺激。此外，目前的能量发生器只能提供低强度和短时的能量输出，限制了其长期使用。因此，亟需一种高效且易于使用的生物电子设备。 

 为降低界面阻抗并避免使用导线，亟需一种新的刺激技术，直接利用电源系统，其中模拟电极也可以作为活性元件之一。生物电子原电池是一种有前途的可穿戴或植入电子设备的电源，尤其适用于此类场景。具有生物兼容性的氧化还原活性材料作为电池的阴极，也可以作为刺激电极使用。原电池的显著优势在于其能够在复杂的伤口环境中提供稳定、持续的能量供应，并具有出色的生物兼容性，有助于实现一致的治疗效果。此外，电池放电除了模拟内源性电场外，还能够通过电化学反应产物（例如局部pH值、离子浓度、氧气/氢气水平的变化）持续调节伤口微环境。最近，我们的研究团队报道了一种用于高效按需经皮给药的可穿戴镁-紫精电池，发现紫精聚电解质水凝胶药物库具有显著的电压控制离子释放特性。鉴于还原性氢气具有显著的消炎能力，通过合理设计镁原电池的电化学特性，可能为直接调控细胞命运以及促进炎症期向增殖期的过渡提供机会。 

 为了实现高效的伤口愈合，刺激电极对于建立与目标细胞和组织之间持久且有效的生物电子接口至关重要，弥合电化学与活体系统之间的差距。电极应能够在电极/组织界面提供足够的生物电信号（即电荷注入能力）。在各种表皮刺激电极中，基于粘附性和导电性水凝胶的电极由于其与表皮层的机械/电气耦合特性而表现出色。通过稳定且兼容的生物电子接口，水凝胶刺激电极有望促进组织再生与电荷注入的结合。截至目前，已有多种导电水凝胶伤口敷料被报道用于提供生物物理刺激和监测电物理信号。然而，利用电池放电产生的电化学刺激来促进伤口愈合的研究相对较少。一个主要的障碍在于如何设计与皮肤接触的水凝胶电极，使其能够有效地作为电池中的活性元件，同时提供强有力的刺激、确保高电荷注入并促进电化学反应的发生。因此，必须将单个电池作为一种强大的电化学工具，集成细胞命运调控与伤口环境调节功能。 

 在本研究中，我们设计了一种包含镁电池的生物电子贴片，其中采用了基于MXene（Ti3C2）双网络结构的水凝胶作为空气阴极。这种导电水凝胶具有双重导电性、高体积电容以及低组织阻抗，能够通过皮肤-水凝胶生物电子接口实现高效的电荷注入。首次使用电化学工具阐明了电场、离子流以及释放化学物质对活细胞和组织结构/功能的影响。此方法提供了深入了解电化学作用机制的机会，能够增强电场和微环境调节的协同效应。我们还通过电化学模拟，在细胞培养基中模拟了镁电池放电对电场和离子电流分布的影响，并评估了细胞行为。该贴片在Sprague Dawley（SD）大鼠全层皮肤缺损模型中展示了加速的伤口愈合效果，其快速的伤口闭合、增强的新血管生成和皮肤恢复可能归因于定向电信号的生成和有益的电化学产物。这种由镁电池供电的可穿戴生物电子贴片展示了稳定的电流输出及通过电化学刺激调节伤口环境的独特能力，与之前报道的柔性电子系统有所不同。该工作为需要高效电刺激的伤口治疗提供了一种新型疗法。 

 二、研究结果

 （一）可穿戴生物电子贴片的设计 

 该伤口愈合贴片由镁电池、导电水凝胶阴极、可生物降解的镁阳极以及聚乙烯醇凝胶电解质组成（图1A）。镁被选作阳极的原因在于其具有更负的电位，从而能够提供更高的输出电压。此外，释放的镁离子有助于调控DNA复制、转录以及细胞损伤修复。预计该贴片可以从三个方面提供电化学介导的治疗。首先，两电极之间的电位差通过将水凝胶阴极放置于伤口区域上方，而镁阳极放置于伤口边缘外部，模拟了内源性电场的强度和方向。其次，水凝胶电极通过生物电子接口有效地向皮肤注入电荷，从而放大了刺激效果。第三，电化学产物（如镁离子、受控的氢水平及随后的pH值）引发的化学刺激可以调节细胞免疫微环境，促进巨噬细胞向抗炎的M2表型转化。模拟的内源性电场及化学物质（氢气和镁离子）的释放能够促进伤口从炎症期向增殖期过渡，并通过促进成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞的迁移与增殖，加速组织再生（如新上皮、肉芽组织及血管的形成）（图1B）。 

 重量比为1:0、1:1、1:2和1:5的PAM-MXene-SF水凝胶，分别命名为PM、MS1、MS2和MS5（配方见附加信息表S2）。PAM在≈1350 cm−1处显示出峰值，归因于腈基（C-N）的伸缩振动（图2A）。PAM-SF水凝胶的β-折叠结构特征吸收峰出现在≈1674 cm−1，证明了SF组分的存在。引入导电填料后，MS2水凝胶在3350 cm−1处出现了归属于-OH基团振动的特征峰。在XRD图谱中，MS2水凝胶显示了Ti3C2相的(002)峰在7.1°，表明成功引入了薄MXene片层。而(002)和(010)峰的减弱和移动表明Ti3AlC2相在超声波处理过程中被分层（附加信息图S1A）。MS2水凝胶中C、Ti、O、F、N和S元素的存在（XPS图谱，附加信息图S1B）表明了复合水凝胶的形成。通过将水凝胶浸泡在去离子水中24小时获得平衡溶胀比。随着SF含量的增加，MS水凝胶的溶胀速率逐渐降低，反映了SF的疏水特性（附加信息图S1C）。原始PAM网络的典型尺寸约为≈10 µm，而MS2水凝胶的混合组装展示出高孔隙率形态，孔径约为≈4 µm（SEM，附加信息图S1D）。MS2水凝胶展示了相互连接的网络结构，薄PAM壁和纳米至数百微米的多孔尺寸（图2B）。能量色散光谱（EDS）图显示水凝胶复合材料中硫元素的均匀分布以及钛元素的存在，证实了SF有效防止了MXene在水凝胶结构中重新聚集。PAM-MXene-SF水凝胶的层状纳米结构提供了较大的可用表面积，增强了离子扩散和电子传导性能。 

 （二）PAM-MXene-SF水凝胶的机械性能 

 添加的MXene-SF可以与线性PAM分子相互作用，由于其高含量的羟基、芳香族和脂肪族氨基酸，形成超分子缠结。这些动态的非共价相互作用使得水凝胶的机械性能可以在较大范围内调节，从而与软组织的力学特性相匹配。随着SF含量的增加，PAM-MXene-SF水凝胶的拉伸强度增加，而断裂应变下降，这是由于聚合物网络之间形成了多重氢键（图2C）。然而，当MXene-SF的SF含量增加到1:5时，由于SF的刚性效应，断裂应力和应变均有所降低。MS2水凝胶展现出最高的韧性，为590 kJ m−3，弹性模量较低，仅为0.5 kPa，同时具有770%的高断裂应变（图2D）。在连续加载/卸载循环测试中，水凝胶的应力-应变曲线表现出滞后现象，这是双网络水凝胶的典型特征（图2E）。随着应变的增加，滞后环更加明显，因为有更多的氢键可用于耗散能量并缓解外部应力（附加信息图S2）。 

 （三）PAM-MXene-SF水凝胶与皮肤组织的电通信 

 传统的无电子导电性的离子水凝胶具有有限的电荷注入能力。引入MXene后，PAM-MXene-SF水凝胶的电子导电性显著增强，从0.21 S m−1（PAM-SF）提高到18.0 S m−1（MS2）（图3A）。同时，它们的离子导电性也在0.1–0.3 S m−1范围内，通过电化学阻抗谱测量。这种双重电子和离子导电性来源于水凝胶中的MXene和自由离子。与PAM-SF水凝胶相比，MS2水凝胶的阻抗在整个频率范围内降低了近一个数量级（图3B；附加信息图S3A），这种显著降低归因于MS2水凝胶多孔且粗糙的形貌，提供了较大的界面表面积。MS2水凝胶表现出电阻和电容相结合的相位角特性，类似于其他导电水凝胶复合材料。[36, 37] 在1 Hz下，引入MXene后，相位角从PAM-SF的61.1°降低到44.5°，表明在刺激过程中具有较快的电压/电流响应。为了评估经皮电化学刺激的性能，在前臂前部进行了组织界面阻抗测试（图3C）。在低频范围内，MS2水凝胶表现出较低的组织阻抗（1 Hz时为0.11 MΩ），而PAM-SF为1.15 MΩ，这归因于其高导电性以及紧密的生物电子界面。 

 （四）镁电池对促进细胞迁移和增殖的作用 

 为了研究电化学刺激的治疗模式，我们首先评估了细胞对镁电池放电的反应（图4A）。该电池由两个电极组成（即，涂有SF薄膜的镁阳极和MS2水凝胶阴极），浸泡在培养基（杜氏改良鹰培养基，DMEM）电解质中，分别处于开路状态（未连接电池）或通过电阻器连接以进行放电（连接电池）。当通过6 kΩ电阻连接时，电池在第3天显示出稳定的放电平台，电压为0.82 V（图4B）。断开后输出电压立即恢复至1.50–1.55 V。这些结果表明，镁电池可以产生可持续且足够的电位梯度以进行刺激。在该电池系统中，镁被氧化为Mg²⁺，并在表面形成Mg(OH)₂，而阴极处发生了氢气析出反应。 

 （五）镁电池对调节炎症反应的作用 

 成功的伤口再上皮化依赖于炎症阶段的动态演变及其向增殖阶段的过渡，这一过程由巨噬细胞调控。M1型巨噬细胞主要介导宿主防御并促进促炎性细胞因子的分泌，从而加剧组织损伤和疾病进展；而M2型巨噬细胞则促进抗炎因子的分泌，从而有助于伤口的正向修复。氢疗法已显示出显著的清除活性氧和炎症的能力。因此，通过使用亚甲蓝/铂纳米颗粒作为检测探针，监测由阴极上水凝胶还原产生的培养基中的氢气（H₂）水平。与未连接电池和直流电源相比，连接电池在DMEM中提供了高且持续的氢气产生曲线（3小时内为2.1 µm）（图5A）。进一步通过酶联免疫吸附测定（ELISA）研究镁电池通过清除脂多糖（LPS）刺激的RAW 264.7细胞中的炎症因子来发挥的抗炎作用。脂多糖可诱导巨噬细胞向M1型转变，并促进促炎性细胞因子的分泌（附加信息图S12A）。有趣的是，未连接电池和直流电源由于其减轻炎症反应的氢气产生能力，降低了促炎性细胞因子的分泌。而连接电池显示出显著较低的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和白介素-1β（IL-1β）（来自M1型巨噬细胞）的表达水平（p < 0.0001），同时较DC处理表现出更高水平的白介素-10（IL-10）（来自M2型巨噬细胞）（p < 0.0001），表明其具有清除炎症因子的能力（图5B）。 

 （六）镁电池加速伤口愈合的效果 

 为了展示镁电池跨皮肤刺激的实际效果，我们进一步设计了一种集成镁电池的生物电子贴片，由MS2水凝胶阴极、镁阳极和聚乙烯醇/PBS凝胶电解质组成（图6A）。电池通过一个电阻（用于完成电路并产生电流）连接，并附着于医用胶带上。镁电池的中点放电电压在0.56到0.68V之间，容量为0.69到2.58mAh cm−2，电流范围为5–50 µA cm−2（附加信息图S15A,B）。同时，当连接到9 kΩ电阻时，镁电池在94小时内的中点放电电压为0.63 V，表明它能够产生足够的电场（50-200 mV mm−1）来促进伤口愈合（附加信息图S15C）。此外，固态镁电池在第21天显示出0.46–0.50 V的放电平台电压（每天放电30分钟），当断开连接后，其开路电压恢复至初始值的96%（附加信息图S16）。本实验记录的放电时间与42天的治疗持续时间相匹配。此结果表明，镁电池可以支持长期应用。 

 三、结论 

 伤口愈合过程的延长仍然是一个主要的公共卫生挑战。电刺激因其副作用较少而成为调节伤口微环境的有效手段。然而，现有的商业可穿戴刺激设备要么依赖于电池（例如，Procellera敷料使用锌-银金属），要么与体积庞大的外部电源连接（例如，PosiFect RD绷带由6V电池供电）。这限制了符合人体工程学的生物电子界面和患者的依从性。 

 在此，我们提出了一种新的途径，通过镁电池嵌入强大的刺激功能、高能量存储和高电荷注入模式，实现电化学介导的高效伤口愈合。基于MXene的多功能水凝胶展示了强大的生物电子界面，与镁阳极紧密机械/电气耦合，能够高效地传递内源性生物电子信号。与用于组织工程的金属基一次性电池相比，这种镁电池驱动的伤口贴片在有效生成和传递电化学刺激方面超越了现有的生物电子医学。其高电荷注入能力促进了伤口的有效愈合。 

 体外实验验证了生长因子的水平升高和促炎细胞因子的下调，导致成纤维细胞的增殖/迁移增强，并促进了M2表型的转变。可穿戴电池的有效性使伤口愈合加速，皮肤重塑的效果比对照组提高了2倍。这种电池诱导的电化学刺激设备推动了传统有线电药物领域的发展，为阐明电场、离子通量和化学释放对活细胞和组织结构/功能的影响提供了巨大的潜力。将能量存储能力与模拟电极嵌入相结合，消除了运动约束，实现了有效的经皮刺激。该研究为下一代无线伤口贴片控制电极-组织相互作用提供了替代策略。